Figlio di Lorenzo di Piero d’Antonio, artigiano di modesta condizione, nacque nel 1461 o nel 1462 a Firenze, primo di quattro fratelli, Giovanni, Girolamo e Vanna. La sua prima formazione artistica avviene sotto la guida del pittore Cosimo Rosselli, nella cui bottega lavora da apprendista. Nel 1481 Piero accompagna a Roma il suo Maestro, perché era stato chiamato dal Vaticano per un importante lavoro nella Cappella Sistina. Vi resta per circa due anni fino al 1483, quindi rientra a Firenze. Nel 1489 è documentata una ricevuta di pagamento, effettuata dalla famiglia Capponi, per la costruzione di una cornice destinata alla tavola d’altare nella cappella della chiesa di Santo Spirito a Firenze.
Tra il 1485 e il 1500, fase centrale della sua attività, esegue molti dipinti tra cui Madonna in trono fra quattro Santi, destinata a una cappella della famiglia Del Pugliese. Intorno al 1505 dipinge tre spalliere con scene di vita primordiale – La Caccia, Il ritorno dalla caccia, L’incendio nella foresta – per le quali è accusato di avere una mentalità troppo pagana, a causa delle numerose riproduzioni di scene mitologiche e soggetti insoliti. Forse la sua ultima opera è stata La liberazione di Andromeda, attualmente custodita agli Uffizi. Muore nel 1521.
“Laonde per sì strane sue fantasie vivendo stranamente si condusse a tale, che una mattina fu trovato morto appiè d’una scala, l’anno MDXXI, et in San Pier Maggiore gli fu dato sepoltura”.